方恩动态丨张丹博士:最佳研究人群选择是关键性临床研究成败的关键

本文根据方恩医药发展有限公司执行董事长张丹博士在同写意论坛第96期活动“全球临床研发失败与成功案例分析”中的报告《国际多中心关键性临床试验设计的成与败》整理而成。

近年来,随着政策的利好和资本的青睐,国内创新药研发如火如荼,但是大部分企业的创新药开发只针对中国市场。
只在国内开发创新药,创新药的投资回报率过低,不利于创新药企业的持续发展,所以创新药企业必须着眼于全球市场,在创新药全球开发的竞争中生存和发展。
虽然中国已经加入ICH,但是中美、中日、中欧临床要求有所差别,只有了解其中的差别,国内企业才能在创新药全球开发中做得更好。

01 美国临床研究概况

美国去年新增临床试验4,700个,2016-2018年美国获批的药物大部分是孤儿药。
据美国PNDA统计,III期临床试验平均招募患者数量,常规药物超过500人,孤儿药低于500人。
在美国平均临床试验时间,常规药物为6.7年,孤儿药为7.6年。虽然孤儿药要求的试验病例数少,但平均试验时间较长。

02 中美关键性临床研究的差别

目前中美对关键性临床试验要求的最大区别在于研究数量,中国只要求做一个关键性临床研究,美国则需要两个。
关键性临床研究有两个要素,一个是Adequate,就是样本量要足够大,另一个是Well-controled,即要掌控临床试验中各种各样的混杂因素。
掌控就是在伦理同意的情况下,临床研究符合随机、对照、前瞻、双盲的要求。关键性研究不只是III期临床试验,II期临床试验也可以作为关键性临床研究。关键性临床研究的成本最高。
在美国进行关键性临床研究设计,申办方跟FDA的沟通非常重要。
申办方的设计方案需要跟FDA充分沟通,沟通结果以会议纪要的形式体现,确保申办方的临床试验方案不会因FDA的人员变化或审批政策变化而导致不被接受。
会议纪要涉及的主要内容包括:主要观察指标的确定,是否盲法的理由,单臂或对照试验的选择,对照药的选取依据,入组患者例数计算等。与FDA达成一致意见后,再开展临床研究。

03 案例分析

本文分享的案例是Sigma-Tau公司的磷酸化肉毒碱关键性III期临床研究,适应症是间歇性跛行。
申办方设计了两个关键性临床研究,一个在欧洲(东欧和西欧)进行,另一个在北美(美国和加拿大),每个研究入组患者均达千例以上,以FDA认可的、非常客观的最大行走距离作为主要观察指标。临床试验结果显示,在北美进行的试验为阴性(P=0.052),在欧洲的为强阳性(P=0.02)。
因为两个临床试验设计几乎完全一样,申办方将两个结果加在一起进行Meta分析,结果显示为阳性(P=0.04),因此使用Meta分析的结果申报NDA。但FDA不认可该结果,回复Approvable letter,表示该产品有获得批准的可能,但前提条件是申办方再做一个关键性III期临床研究。
FDA在信中明确指出,申办方与FDA讨论研究方案设计时,并没有进行Meta分析的计划,也没有计划以Meta分析的数据申报NDA,因此FDA不认可计划外进行Meta分析的做法及结果,要求申办方用两个独立的关键性III期临床研究申报NDA。
为什么同一入排标准,几乎完全一致的临床设计,会出现阳性和阴性两个相反的结果呢?申办方经分析后发现,在欧洲的研究存在“俄国人效应”,即将俄国人的数据排除,分析结果呈阴性;加入俄国人的数据,分析结果为强阳性。
与此同时,FDA通过独立分析,也发现了“俄国人效应”,并在发出Approvable letter之前派人稽查在俄国的研究机构(巴甫洛夫研究所)。
期间还发生了一个有趣的小插曲,FDA提前三个月通知申办方要稽查巴甫洛夫研究所,此时距离开展临床试验的时间已有七八年开外,试验的原始资料因洪水灾害而全部毁坏。
申办方以当地政府机构出具的资料损毁情况证明文件和当年运行临床试验的CRO公司留存的纸质CRF递交FDA,得到FDA认可作为试验的原始资料,避免了因原始资料毁坏而导致的稽查不通过的问题。
FDA在现场稽查中没有发现重大违法问题,并表示不怀疑申办方临床数据的真实性,但要求申办方对“俄国人效应” 做出解释。
申办方经过仔细分析发现,是入排标准选定的人群出现了问题。在同一入排标准下,北美人群与东欧人群(俄国人)是不同的。
在疼得无法行走之前,俄国人的平均行走距离大大超过北美人群和西欧人群。
相较于北美和西欧人以车代步的生活习惯,俄国人步行多,平均每天的锻炼强度高于北美和西欧人,药物在俄国患者中呈现的效果更加显著。
为验证这个分析结果,申办方在滑雪胜地科罗拉多进行了类似的小样本试验,发现经常锻炼的入组患者,结果为阳性。
但小样本研究不能作为关键性研究,需进一步做关键性临床研究。

04 启示

这个案例启示我们:
1、企业在进行临床试验设计时,需要详尽调研、分析和确定药物的最佳研究人群。
在该案例中,申办方在开展III期研究之前,进行了一个小规模II期临床试验,结果为阳性。对入组患者进行回顾性分析,发现是经常锻炼的人群。
但此发现未能引起申办方的足够重视,在III期临床试验设计时没有考虑该因素,最终导致III期临床试验失败。
2、针对II期临床试验结果进行详细分析,不要被小样本的综合现象所迷惑,进行多组分析后再确定III期的最佳研究人群,使关键性临床研究最终取得成功。